### 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者从出生起便暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，这导致他们更易于发生早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，单靠LDL-C水平并不足以准确区分FH患者和普通高胆固醇血症（HC）个体。此外，FH的临床诊断主要依赖遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220 mg/dL之间）中存在漏诊风险，因此迫切需要一种高效的生物标志物来辅助诊断。

FH患者被分为基因确诊（genFH，n=114）与临床诊断（clinfH，n=22），对照组则包括来自意大利、俄罗斯等地的健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

### Olink蛋白组学的关键作用

通过Olink蛋白组学的方法，我们从264种蛋白中快速筛选出FGF-5作为关键标志物，发现其在FH患者中的NPX值呈现出超过两倍的差异（log2FC1，P<0.001），且ROC曲线下面积（AUC）达到0.99。此外，通过将Olink数据作为XGBoost算法的输入，进一步验证FGF-5是主要预测因子，并有效排除其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。跨队列的一致性也很显著，FGF-5在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中的表达趋势一致，这为后续的ELISA验证奠定了基础。

### 亮点结果

在FH患者中，FGF-5的水平显著升高。基因诊断的高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组的比较显示，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）几乎是对照组的两倍（log2倍数变化1，P<0.001），ROC曲线下的面积（AUC）达到0.999（95% CI: 0.989-1.000），特异性和敏感性几乎达到完美。独立验证的俄罗斯队列结果一致，AUC值为1.000。

尽管在匹配LDL-C的genFH与HC比较中，FGF-5仍然表现出显著的区别（AUC=0.969）。此外，机器学习模型还识别出其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中均显示出一致的显著性。

### 生物学意义与机制探讨

FGF-5在细胞增殖和分化中发挥重要作用，其通过与FGFR受体结合后激活MAPK和Ras等信号通路，这可能与FH患者的白细胞端粒缩短和心血管重塑有关。该方法的临床应用可以有效补充DLCNS的不足，FGF-5有助于识别LDL-C中度升高但DLCNS评分低的FH患者。此外，在资源有限的地区，FGF-5检测可作为FH筛查的一线工具，以替代遗传检测方案。

### 结论

本研究借助Olink血浆蛋白组学和机器学习方法发现FGF-5是一种有前景的FH诊断生物标志物。这一发现为HF患者，包括基因确诊和临床诊断的病例，提供了高效的区分机制，有助于FH的早期诊断和管理。未来的研究需要进一步验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白的结合），以提高诊断效能，探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，并推动FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。然而，本研究也存在一定的局限性，如FH队列样本量较小，需在更大规模的队列中验证，并且主要针对高加索人群，需要扩展到其他种族。此外，FGF-5在FH中的具体作用机制仍待进一步研究。

加强检测及研究FGF-5的临床应用，能够有效推动XPJ在家族性高胆固醇血症领域的影响力，为患者提供更好的生命质量。